来(lai)源：华夏时报
华夏时报(bao)（www.chinatimes.net.cn）记者 孙梦(meng)圆 于娜 北(bei)京报道
2022年2月10日(ri)美东时间(jian)上午10：00，FDA就信达生(sheng)物（1801.HK）和礼来制(zhi)药合作的(de)PD-1单抗治(zhi)疗一线非鳞(lin)非小细胞(bao)肺癌的上市(shi)申请召开肿瘤药(yao)物咨询委员(yuan)会（ODAC会(hui)议），因(yin)为是国产PD-1肿瘤(liu)药首次直面ODAC，闯关FDA，因此(ci)备受外界关注。最(zui)终，专家委员会的(de)最终投票结(jie)果为14：1，认为信迪利单抗应该(gai)补充临床试验才能(neng)获得批准。礼来对这(zhe)一结果表示(shi)失望，原本希望通(tong)过信迪利单抗(kang)可以通过激进(jin)的价格策略影响美国(guo)的医疗系统，而让患(huan)者获益。虽然需要(yao)补充临床实(shi)验数据，但整体上意(yi)味着出海成功一半，信达生物股价(jia)也呈现上涨趋势(shi)。2月11日，信达生(sheng)物开盘31.80，截至记者发稿时(shi)股价一路飙升，已涨2.64%，市值超500亿港元。多家大行曾(ceng)表示，信达生物(wu)当前价格已(yi)被低估，股价(jia)或现黄金坑。
此次(ci)渡劫其实(shi)早有预兆，前几(ji)日，FDA 科学家发布针对(dui)信迪利单抗一线(xian)治疗肺癌数据(ju)的评估，得出的(de)结论是用于支持公司(si)申请申请的数据仅在(zai)中国产生，不(bu)符合美国批准所需的(de)标准。分析人士表(biao)示，市场应客观冷(leng)静分析官方材料，其(qi)中未见产品有效(xiao)性和安全(quan)性挑战。FDA此举是想依此(ci)为中国药企以(yi)单一或中国临(lin)床研究数据(ju)为主申请(qing)美国新药上市的尝试(shi)来“立规矩”。
FDA审批收紧 出海障碍重(zhong)重
FDA严审，可(ke)能是2022年以(yi)来生物医药(yao)行业遭遇的最大黑天(tian)鹅。
早在(zai)2021年12月，业界传(chuan)出FDA将收紧(jin)PD-1审批(pi)标准的消息。FDA专(zhuan)家Pazduer博士(shi)在接受采访时表示(shi)，仅靠一个(ge)国家的临床数据(ju)就能让新药获批上(shang)市是有问题的，这(zhe)与FDA倡(chang)导在在临床(chuang)试验中努力(li)增加患者多样性(xing)的原则背道(dao)而驰。
从公开的(de)会议材料看，FDA一方面仍聚焦(jiao)在Orient-11试验仅在中(zhong)国进行，而不是全球多(duo)中心临床(chuang)，不符合(he)ICH E17指导(dao)原则的描述，FDA由此推断鉴于(yu)单一国家性质，Orient-11的结果不适用(yong)于美国患者。另一方面(mian)，该试验选择(ze)的对照组和临床终(zhong)点不符合美国监管(guan)标准或不(bu)符合美国医疗(liao)实践，FDA认为对(dui)照组应该是(shi)已批准的PD-1疗法。第三，FDA认为该项(xiang)BLA“不能满足(zu)美国患者(zhe)未满足的需求”。根据FDA统计，未来一段时间(jian)至少有25个处于不(bu)同药物开(kai)发阶段、计划提交(jiao)或目前正(zheng)在审查的(de)肿瘤药申(shen)请完全或(huo)主要基于来自中国(guo)的临床数据。此次(ci)信达生物因为缺乏(fa)患者多样性数据支(zhi)撑而遭遇出海渡劫，后续类似的中(zhong)国药企恐(kong)要因为提供更多数据(ju)支持而增加临床试验(yan)投入。
前FDA审评专家王亚宁认为(wei)，FDA确(que)实在收紧对PD-1单抗的审(shen)批，且对国内企业的(de)鼓励态度不(bu)再，信达生物的PD-1单抗算是撞(zhuang)到了“枪口”上。在去年5月，信达生物的PD-1单抗以(yi)非鳞状非小细胞癌(ai)适应症向(xiang)FDA提交(jiao)上市申请，这(zhe)个癌种此(ci)前已经有默沙(sha)东的K药、百时(shi)美施贵宝的(de)O药、罗(luo)氏的T药获(huo)批。已有(you)同类产品获批正是(shi)FDA的(de)“雷区”。信达(da)生物如果想继续推进(jin)PD-1单抗出海，需(xu)要和O药、K药(yao)做头对头试验，证(zheng)明优效性。
而(er)头对头的实验，需要购买对照药品(pin)，不仅成本高，风(feng)险还将变大，仅仅(jin)为了证明试验(yan)药物比现有药物(wu)的疗效更(geng)优，一旦失败，药品(pin)将很不再拥有(you)市场竞争力。此前，百济神州为(wei)了证实BTK抑(yi)制剂优效性而挑(tiao)战“神药(yao)”伊布替尼，仅仅(jin)是在头对头试验中，光药物成本就花(hua)了1亿美(mei)元，整个(ge)试验还做了三年多时(shi)间，可谓费(fei)时费力。
根据信达生物2021年中期业(ye)绩公告，截至2021年6月30日，公司营业总收(shou)入19.42亿元(yuan)，同比增(zeng)长97.2910%，归母(mu)净利润-11.75亿元，研(yan)发开支由截至2020年6月30日止六个月(yue)的人民币808百万(wan)元增加人民币234.1百万元至截(jie)至2021年6月30日止六(liu)個月的人民(min)币1，042.1 百万元，一直处于稳(wen)定增加状态(tai)，主要用于(yu)优先在研产(chan)品的全球开(kai)发。不得不说(shuo)，达伯舒（信迪利单(dan)抗注射液）确实给公司(si)带来了很多正向(xiang)收益，但高(gao)额的研发投入，也显得账面入不敷(fu)出。FDA的监管政策(ce)变化成为不确定因素(su)。信达生物“国(guo)际化”还能否推进(jin)下去，存在很大的(de)不确定性。《华夏(xia)时报》记者向信(xin)达生物董(dong)秘办求证，截至发稿(gao)时，尚未得到(dao)回复。
招银国际在一份研(yan)报中也提到，无(wu)论该项审评的最终(zhong)结果如何，信达(da)生物将会在此项BLA的过程中积累宝(bao)贵经验，为其后续在(zai)全球开发(fa)创新药打(da)下基础。信(xin)迪利单抗单个(ge)适应证在(zai)美国面临的审(shen)核情况并不适用于(yu)所有其他中国创(chuang)新药品种，具有真(zhen)正差异化优(you)势的国产创(chuang)新药将会在国际化的(de)浪潮中持续受益(yi)。
内(nei)忧外患 创(chuang)新药路在何方？
截至2020年(nian)5月17日，中国(guo)共有6款PD-1产品(pin)获批并进入商业(ye)化阶段，涉(she)及君实生物、百济(ji)神州、信达(da)生物、恒瑞医药、康(kang)方生物、誉衡(heng)药业等多家(jia)企业。随着不断扩大(da)的适应症类型(xing)和患者教育(yu)带来的可及(ji)性的增强，中国PD-1/PD-L1抑制剂市场(chang)迎来快速增长。根(gen)据弗若斯特沙利文预(yu)测，预计2025年中(zhong)国PD-1/PD-L1抑制剂市场规(gui)模达917亿元。但是研发扎堆(dui)、靶点相似、进医保(bao)后利润压缩(suo)也使得国内(nei)研发PD-1企业(ye)纷纷陷入了(le)“内卷”模(mo)式，”出(chu)海“似乎就成(cheng)了他们的战场。
相比于信(xin)达生物，万(wan)春医药就没有(you)这么幸运了。早(zao)在去年12月(yue)初，万春医药(yao)就曾因相(xiang)似的理由遭到了FDA的“劝退”。FDA在回应函(han)中表示，单(dan)一注册试验的结果(guo)不足以证明效益，需(xu)要进行第二次良好(hao)的对照试验以满足(zu)支持适应(ying)症的实质性(xing)证据要求。其(qi)中，临床III期入组美(mei)国患者人数(shu)较少也是被拒的(de)原因之一，在(zai)临床III期入组患(huan)者中，仅有13%来(lai)自美国和澳大利亚(ya)，剩余87%均来自中(zhong)国。当天，万春(chun)医药盘中大跌(die)56%。
另一边(bian)，君实生物也在出海(hai)的道路上摩(mo)拳擦掌。去年(nian)3月，君实(shi)生物率先向(xiang)FDA滚(gun)动提交了PD-1用于治疗复发(fa)或转移性(xing)鼻咽癌（npc）的(de)上市申请(qing)。10月，特瑞普(pu)利单抗联(lian)合吉西他(ta)滨╱顺铂作为晚期复(fu)发或转移性鼻(bi)咽癌患者的一(yi)线治疗和单(dan)药用于复发或转移(yi)性鼻咽癌含铂治疗后(hou)的二线及以上治(zhi)疗的两项适应症的(de)生物制品许可申请（BLA）获(huo)得美国食品药品监(jian)督管理局（FDA）受理，这也(ye)是首个向FDA提交上市申请的(de)国产抗PD-1单(dan)抗。君实(shi)生物曾在(zai)投资者平台(tai)公开表示，截至目前，BLA的各项(xiang)审评以及(ji)核查工作正在有序(xu)开展，进展顺(shun)利，公司(si)将继续与FDA保持(chi)密切沟通，并(bing)积极配合审评团队召(zhao)开的各项(xiang)会议和核查，持续推进管线产品国(guo)际化的进程。君实生物董秘办对《华夏时报(bao)》记者表示(shi)，对于信达生物的FDA讨论结果不(bu)做评价，目前公司PD-1的出海计划(hua)正在进行中，一切正(zheng)常，有后续进展(zhan)会第一时(shi)间发布公告。
一位不(bu)具名业内人士对本报(bao)记者表示，PD-1国内内卷严重，大(da)家期望相关企业出海(hai)获取利润，但我现在(zai)并不太看好(hao)，首先FDA在收紧PD-1审批(pi)标准，不(bu)批准的风险大增(zeng)，美国本土企(qi)业都被劝(quan)退了几家(jia)，其次其实(shi)国内出海(hai)最大优势可能还(hai)只是价格(ge)，也很难和OK药抢夺市场。创新药出(chu)海=花大价钱做MRCT，底(di)层逻辑大变，有点(dian)内忧外患对意思了(le)。我个人(ren)觉得国内PD-1海外突破(po)口还是在(zai)非发达国家，这才是能发(fa)挥自身优势又可以比(bi)国内利润更(geng)高一点的(de)地方。
见(jian)习编辑：孙(sun)梦圆 主编(bian)：陈岩鹏
